John Anthony Frusciante 1970. március 5-én született New Yorkban. Queensben élt szüleivel (John Sr. ügyvéd, bíróés Gail énekesnő) és négy testvérével (Eric, Micheal, Anna és Lily), majd egy egyéves arizoniai és floridai kitérőt követően Santa Monica-ban telepedtek le édesanyjával, miután szülei 76-ban elváltak; édesapja Floridában maradt.

   Kaliforniában kilenc évesen ismerkedett meg a punk-rock világával, olyan együttesek zenéivel, mint a Germs és az Aerosmith, melyek nagy hatást gyakoroltak rá. 1980 végére az amerikai skateparkok legtöbbje bezárt, így addigi fő szenvedélye, a gördeszkázás helyett a 11 éves Frusciante érdeklődése a gitározás felé terelődött. Ekkoriban olyan előadók inspirálták, mint Frank Zappa, Jimi Hendrix, David Bowie, Jimmy Page, Steve Vay, és megszületnek az első saját művek.

   1985-ben, a Los Angeles-i Variety Arts Center-ben hallja először a feltörekvő undergroud bandát, a Red Hot Chili Pepperst. Ez a találkozás élete egyik legmeghatározóbb eseményévé válik: "...attól a pillanattól kezdve, az ő zenéjük jeletett számomra mindent."

   John 16 évesen külön költözött a családjától Los Angeles belvárosába, röviddel később a középiskolát is félbehagyja és beiratkozik a Musicians Institute of Technology iskolába. Napi 10-15 órát gyakorolva elszántan törekszik célja megvalósítására, a világ legjobb gitárosává akart válni. Kezdetben Zappa együttesében szeretett volna helyet kapni, ám rájön, hogy nem ez az, amire valójában vágyik.

   Miután 1988-ban több alkalommal is együtt jammel D. H. Peligro dobossal, aki ez idő tájt többek között a Red Hot Chili Peppers-ben is játszott, Peligro - ismerve Frusciante Chili iránti rajongását - egy alkalommal közös jammelést szervezett Fleavel, az együttes basszusgitárosával, akit lenyűgözött a fiatal fiú tehetsége. Hillel Slovak 1988. június 25-én bekövetkezett tragikus halálát követően a banda megmaradt két tagja, Anthony Kiedes és (a magyar gyökerekkel rendelkező) Micheal "Flea" Balzary a folytatás mellett döntött - Slovak utódának helye nem volt kérdés, a 18 éves John Frusciante a Red Hot Chili Peppers gitárosa lett.

   Az új felállású együttes 1989-ben megjelent Mother's Milk című albuma magasan felülmúlta a korábbiak sikerét, az áttörést azonban az 1991-es Blood Sugar Sex Magic jelentette. A felvételeket követően pár héttel Toni Oswald-nek, akkori barátnőjének hatására Frusciante heroint kezdett használni. A siker ellenére egyre rosszabbul érezte magát az együttesben, utálta a népszerűséget, kapcsolata különösen megromlott Anthony Kiedissel. Egyéves vívódást követően a 92-es világkörüli turné japán állomásán a koncert előtt fél órával kijelentette, hogy kilép az együttesből, ma már színpadra sem áll. A turnémenedzser rábeszélésére aznap este mégis játszott, azonban ezt követően, a sikerek csúcsán hátat fordított addigi életének.

   Visszavonult Hollywood Hills-i házába, festéssel és forgatókönyvírással töltötte idejét, sokáig hangszert sem vett a kezébe. 1994-ben adta ki első, Niandra Lades And Usually Just A T-shirt című szóló lemezét, mely hangzása merőben eltér a Red Hot Chili Peppers funk-rock stílusától. A számok többsége a Blood Sugar Sex Magic felvétele alatt, John nappaliában egy négysávos magnóval lett rögzítve. Szintén John házában lett felvéve 1994-ben a Stuff című kisfilm, melyet barátjával, Johnny Depp-pel készített. A ház még ebben az évben leégett, az addigi festményekkel, hangszergyűjteménnyel együtt, átmenetileg barátnőjénél, majd egy motelben élt. 1997-ben jelent meg második szóló albuma, a Smile From The Streets You Hold, amit amerikai turné követett (a lemez forgalmazását később leállíttatta). Ekkorra technikai tudása szinte teljesen elhagyta, keze elgyengült, hangja erőtlenné vált, a heroin teljesen hatalmába kerítette.

   Az élet halál között lebegő Frusciante 1998 elején szánta el magát a változásra, rehabilitációs központba vonult, hogy megszabaduljon függőségétől. Flea mindvégig mellette állt, a kórházban Anthony Kiedis is meglátogatta, hogy újraélesszék régi barátságukat. Pár héttel azt követően, hogy kijött a központból, Flea egy találkozás alkalmával felajánlotta, hogy ha van kedve, szívesen látnák újra az együttesben. A felajánlást, mely jobbkor nem is jöhetett volna, természetesen örömmel elfogadta. Akkori anyagi helyzetére jellemzően Kiedis adott neki kölcsön pénzt, hogy egy használható gitárt vehessen, majd 1998 tavaszán bele is kezdenek az új album elkészítésébe, amely 1999. június 8-án jelent meg Californication címmel, több mint 13 millió példány kelt el belőle, ami a Chilivel együtt Johnt is újra a csúcsra juttatta. A kitartó gyakorlásnak köszönhetően gyorsan visszanyerte régi formáját, ám egészségében mély nyomokat hagyott a hat éven át tartó önpusztító életmód - karjain a tályog okozta hegek életre szóló emlékeztetőül maradtak abból az időszakból. A megjelenést követő világkörüli turné alatt folyamatosan újabb dalokat szerzett, melyeket 2001-ben a To Record Only Water For Ten Days című albumon adott ki. A korábbi nyers hangzás helyett, a számok sokkal kiforrottabbak, a felvételek precízebbek lettek. A lemez teljesen saját "gyártmány", házi stúdiójában készült, Frusciante játszott fel, programozott, kevert mindent, a korábbi négysávos analóg helyett egy új, nyolcsávos digitális rekordert használt. A megjelenéssel egyidejűleg kisebb turnét adott Európában és Észak-Amerikában, a fellépések mindegyike akusztikus show volt, egy szál gitárral. Még ebben az évben egy, a honlapjáról szabadon letölthet albumot készített From The Sounds Inside címmel, ajándékként szánva rajongóinak.

   A turnéról hazatérve belekezdenek a legújabb Chili album, a By The Why elkészítésébe, mely 2002. július 9-én került a boltokba, sikere túlszárnyalja a Californication-ét. Ismét világkörüli turné, közben folyamatosan születnek az újabb szerzemények, melyeket a 2004 februárjában megjelent Shadows Collide With People tartalmazza. Az anyagot Josh Klinghofferrel közösen készítette, a doboknál Chad Smith ült, közreműködik még Flea, Omar Rodriguez (Mars Volta) és Charlie Clouser (Nine Inch Nails). Az album bekerült az amerikai Billboard Top 200-as listájára és sok más országban toplistás lett, ami rendkívüli eredménynek számít tekintetbe véve, hogy az anyag semmilyen formában nem lett reklámozva, videóklipp egy számhoz sem készült.

   A 2004-es év első felében egy tíz előadásból álló koncertsorozatot adott barátaival Perfomance Shows címmel, kaliforniai helyszíneken, többségük a los angelesi Knitting Factory-ban került megrendezésre. Frusciante mellett részt vett Josh Klinghoffer, Flea, Omar Rodriguez, Joe Lally (Fugazi), Eric Avery, Carla Azar és Jon Brian. A koncertek anyagát hosszú jammelések és addig meg nem jelent dalok adták.

   Mivel 2004-ben a Red Hot Chili Peppers pár európai koncertet leszámítva nagyobb projectbe nem kezdett, John úgy érezte, szabadidejét szóló munkáinak szenteli - májusban bejelentette, hogy a év második felében havonta új albummal jelentkezik. A sort már június 22-én a The Will To Death nyitotta, majd augusztusban jött a következő album, melyet Klinghofferrel és Joe Lally-vel közösen Ataxia - Automatic Writing címmel adtak ki. Szeptemberben megjelent a DC EP, október - Inside Of Emtiness, november - A Sphere In The Heart Of Silence. A befejező, Curtains című album megjelenése 2005 januárjára csúszott. Az albumok mindegyike egy külön stílus, egy külön elgondolás alapján született. Videóklipp csak az utolsó album Past Recedes című számához készült, melyet televízióban sosem játszottak, csak interneten lett terjesztve. Mivel a felvételek lekötötték, nem maradt idő a To Record Only Water For Ten Days-t követő koncertsorozathoz hasonlóra, így az egész Shadows Collide With People-t feljátszotta akusztikus gitárral, és - egy újabb ajándék albumként - feltette honlapjára.

   Az együttesben és szólóban végzett munkája mellett több alkalommal adott közös koncetet Michael Rother-rel (Kraftwerk), zenét írt Vincent Gallo Brown Bonny című filmjéhez, közreműködött az Omar által a Manual Dexterity című filmhez írt albumon, a Mars Volta lemezein, majd több koncertre is elkísérte őket. A GSL - The Speciel 12 Singles Series: One Dozen Years kollekciójába Omarral egy két számot tartalmazó EP-t írtak. 2005 végén Glenn Hughes-szal és Chad Smith-szel közösen dolgoztak Hughes új szóló albumán.

   Négy év után 2005. április 23-án adott először szóló koncertet a brit ATP fesztiválon óriási sikerrel.